Dalam ranah pengobatan kanker, konjugat antibodi - obat (ADC) telah muncul sebagai pendekatan terapeutik yang menjanjikan. ADC menggabungkan spesifisitas antibodi monoklonal dengan sitotoksisitas obat molekul kecil, yang bertujuan untuk memberikan obat kuat langsung ke sel kanker sambil meminimalkan kerusakan pada jaringan sehat. Penghubung peptida memainkan peran penting dalam desain ADC, karena mereka menghubungkan antibodi dan muatan, dan sifat -sifatnya dapat secara signifikan memengaruhi selektivitas dan kemanjuran ADC terhadap sel kanker. Sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC, saya ingin berbagi beberapa wawasan tentang bagaimana kita dapat merancang penghubung peptida untuk meningkatkan selektivitas ADC terhadap sel kanker.
Memahami peran penghubung peptida dalam ADC
Linker peptida melayani banyak fungsi di ADC. Pertama, mereka memberikan hubungan yang stabil antara antibodi dan obat sitotoksik, memastikan bahwa obat tetap melekat pada antibodi selama sirkulasi dalam aliran darah. Kedua, mereka dapat mengontrol pelepasan obat di lokasi target. Penghubung peptida yang dirancang dengan baik harus stabil dalam sirkulasi sistemik untuk mencegah pelepasan obat prematur, yang dapat menyebabkan toksisitas target. Pada saat yang sama, itu harus dibelah dalam kondisi tertentu dalam atau dekat sel kanker untuk membebaskan muatan sitotoksik.
Mendesain Linker Peptida Cleavable
Salah satu strategi yang paling umum untuk meningkatkan selektivitas ADC adalah merancang penghubung peptida yang dapat dibuang. Penghubung ini dapat dibelah oleh enzim yang diekspresikan secara berlebihan dalam sel kanker atau dalam lingkungan mikro tumor.
Enzim - penghubung sensitif
Banyak sel kanker mengekspresikan protease tertentu, seperti cathepsin. Cathepsin adalah keluarga protease lisosomal yang terlibat dalam berbagai proses seluler, termasuk degradasi protein dan presentasi antigen. Penghubung peptida yang mengandung sekuens asam amino spesifik yang dikenali oleh cathepsin dapat dirancang. Misalnya, urutan Val - cit dipeptida adalah linker sensitif - Cathepsin yang dikenal dengan baik. Ketika ADC dengan Linker Val - CIT memasuki sel kanker dan mencapai lisosom, cathepsin dapat memecah linker, melepaskan obat sitotoksik.
Penawaran perusahaan kamiCit - val - cit - pabc - ibu, yang memiliki tautan Val - CIT. Spacer PABC (P - Aminobenzyloxycarbonyl) sering digunakan dalam kombinasi dengan penghubung peptida. Setelah pembelahan ikatan val - cit oleh cathepsin, reaksi imolatif diri terjadi pada gugus PABC, yang mengarah pada pelepasan efisien obat sitotoksik MMAE (monometil auristatin e). Desain ini memungkinkan pengiriman obat yang ditargetkan ke sel kanker, meningkatkan selektivitas ADC.
PH - penghubung sensitif
Lingkungan mikro tumor sering ditandai dengan pH yang lebih rendah dibandingkan dengan jaringan normal. Linker peptida pH - sensitif dapat dirancang untuk memanfaatkan perbedaan ini. Penghubung ini dapat mengalami perubahan konformasi atau pembelahan pada nilai pH asam. Misalnya, beberapa penghubung peptida yang mengandung residu histidin dapat melakukan protonat pada pH rendah, menyebabkan perubahan struktur penghubung dan memfasilitasi pelepasan obat.
Merancang linker peptida yang tidak dapat dibelah
Selain penghubung yang dapat dibuang, penghubung peptida yang tidak dapat dibelah juga memiliki keunggulan mereka dalam desain ADC. Linker yang tidak dapat dibelah tetap utuh sampai seluruh ADC diinternalisasi oleh sel kanker dan terdegradasi dalam lisosom. Antibodi - Linker - Kompleks obat kemudian dipecah, melepaskan konjugat obat - linker. Pendekatan ini dapat bermanfaat dalam kasus -kasus di mana konjugat obat -linker masih mempertahankan beberapa aktivitas sitotoksik.
KitaFmoc - val - cit - pab - ohdapat digunakan dalam sintesis linker yang dapat dibuang dan tidak dapat dibelah. Kelompok FMOC (9 - fluorenylmethyloxycarbonyl) adalah kelompok pelindung umum dalam sintesis peptida, dan struktur val - cit - memberikan fleksibilitas dalam desain penghubung.
Menggabungkan penargetan gugus ke dalam penghubung peptida
Cara lain untuk meningkatkan selektivitas ADC adalah dengan memasukkan gugus penargetan tambahan ke dalam penghubung peptida. Bagian -bagian ini dapat berikatan dengan reseptor atau antigen spesifik yang diekspresikan secara berlebihan pada sel kanker, lebih lanjut meningkatkan kemampuan ADC ke rumah pada target.
Misalnya, kita dapat memodifikasi linker peptida dengan ligan molekul kecil yang memiliki afinitas tinggi untuk reseptor spesifik kanker. Ligan ini - penghubung yang dimodifikasi dapat meningkatkan spesifisitas pengikatan ADC ke sel kanker, yang mengarah ke internalisasi dan pemberian obat yang lebih efisien.
Hidrofilisitas dan farmakokinetik penghubung
Hidrofilisitas penghubung peptida juga dapat mempengaruhi farmakokinetik dan selektivitas ADC. Penghubung hidrofilik dapat meningkatkan kelarutan ADC dalam aliran darah, mengurangi risiko agregasi dan meningkatkan waktu sirkulasi. Di sisi lain, penghubung hidrofobik dapat meningkatkan internalisasi ADC oleh sel kanker.
Kami menawarkanDBCO - PEG4 - Asam, di mana PEG4 (polietilen glikol dengan empat unit berulang) gugus adalah spacer hidrofilik. Grup DBCO (Dibenzocyclooctyne) dapat digunakan untuk reaksi klik kimia untuk mengkonjugasikan penghubung ke antibodi dan obat. Spacer PEG4 dapat meningkatkan kelarutan dan sifat farmakokinetik ADC, berpotensi meningkatkan selektivitasnya terhadap sel kanker.
Optimalisasi melalui panjang dan fleksibilitas linker
Panjang dan fleksibilitas linker peptida adalah faktor penting dalam desain ADC. Penghubung yang terlalu pendek dapat secara sterik menghambat pengikatan antibodi dengan antigen targetnya, sementara penghubung yang terlalu lama dapat menyebabkan peningkatan fleksibilitas dan potensi interaksi target.
Dengan menyesuaikan panjang dan fleksibilitas penghubung peptida dengan hati -hati, kita dapat mengoptimalkan afinitas pengikatan dan selektivitas ADC. Pemodelan komputasi dan uji pengikatan in vitro dapat digunakan untuk menyaring panjang dan konformasi penghubung yang berbeda untuk menemukan desain yang optimal.
Kesimpulan
Merancang penghubung peptida untuk meningkatkan selektivitas ADC terhadap sel kanker adalah tugas yang kompleks tetapi bermanfaat. Dengan mempertimbangkan faktor -faktor seperti pembelahan, menargetkan gugus, hidrofilisitas, panjang, dan fleksibilitas, kita dapat mengembangkan penghubung peptida yang meningkatkan kemanjuran dan keamanan ADC.
Sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC, kami berkomitmen untuk menyediakan penghubung peptida berkualitas tinggi yang memenuhi beragam kebutuhan pelanggan kami di bidang penelitian kanker dan pengembangan obat. Jika Anda tertarik dengan produk kami atau ingin membahas desain tautan potensial untuk proyek ADC Anda, kami mengundang Anda untuk menghubungi kami untuk pengadaan dan lebih lanjut 洽谈. Kami berharap dapat berkolaborasi dengan Anda untuk memajukan perang melawan kanker.
Referensi
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Antibodi - Konjugat obat: Menghubungkan muatan sitotoksik dengan antibodi monoklonal. Kimia Bioconjugate, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). Antibodi - Konjugat Obat: Pemberian obat yang ditargetkan untuk kanker. Opini Saat Ini dalam Biologi Kimia, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ, dkk. (2012). Mengontrol lokasi perlekatan obat dalam konjugat obat antibodi. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.