Penghubung peptida memainkan peran penting dalam konjugat antibodi - obat (ADC), dan salah satu aspek utama yang dipengaruhinya adalah sifat elektrostatis ADC. Sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC, saya telah melihat secara langsung bagaimana penghubung ini dapat membuat perbedaan besar dalam kinerja ADC secara keseluruhan.
Mari kita mulai dengan memahami apa itu ADC. ADC adalah jenis terapi kanker bertarget yang menggabungkan kekhususan antibodi monoklonal dengan sitotoksisitas obat molekul kecil. Penghubung peptida adalah jembatan yang menghubungkan antibodi dan obat. Ini seperti perantara yang harus menyeimbangkan banyak hal agar keseluruhan sistem bekerja dengan baik.
Sifat elektrostatis berkaitan dengan muatan listrik pada permukaan molekul. Dalam konteks ADC, sifat-sifat ini dapat memengaruhi banyak hal, seperti cara ADC berinteraksi dengan sel, cara ADC bersirkulasi di dalam tubuh, dan seberapa stabilnya.
Salah satu cara penghubung peptida mempengaruhi sifat elektrostatik adalah melalui komposisi asam aminonya. Asam amino yang berbeda memiliki muatan yang berbeda pada pH fisiologis. Misalnya asam amino seperti lisin dan arginin bermuatan positif, sedangkan asam aspartat dan asam glutamat bermuatan negatif. Saat kita merancang penghubung peptida, kita dapat memilih asam amino sedemikian rupa sehingga memberikan muatan bersih tertentu pada penghubung tersebut.
Jika kita menggunakan penghubung peptida dengan muatan bersih positif, ia dapat berinteraksi lebih kuat dengan membran sel bermuatan negatif. Hal ini mungkin meningkatkan penyerapan ADC oleh sel kanker, yang merupakan hal baik karena kita ingin obat masuk ke sel target seefisien mungkin. Di sisi lain, penghubung bermuatan negatif mungkin membantu ADC menghindari pengikatan non spesifik pada protein bermuatan positif dalam aliran darah, yang dapat mengurangi efek di luar target.
Mari kita lihat beberapa penghubung peptida yang kami tawarkan. ItuFmoc - Val - Cit - PAB - OHadalah pilihan yang populer. Penghubung ini memiliki rangkaian asam amino tertentu yang memberikan profil elektrostatis tertentu. Residu valin dan sitrulin berkontribusi terhadap keseluruhan struktur dan distribusi muatannya. Gugus PAB (p - aminobenzil) juga berperan dalam perilaku penghubung secara elektrostatis. Hal ini dapat memengaruhi cara penghubung berinteraksi dengan antibodi dan obat, serta responsnya terhadap lingkungan fisiologis.
Tautan lain,Asam - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH, memiliki gugus azido dan pengatur jarak PEG (polietilen glikol). Gugus azido dapat digunakan untuk reaksi kimia klik, yang berguna untuk menempelkan penghubung ke molekul lain. Spacer PEG dapat mengubah sifat elektrostatik linker dengan meningkatkan hidrofilisitasnya dan mengurangi kepadatan muatannya. Hal ini dapat membuat ADC lebih larut dalam aliran darah dan kecil kemungkinannya untuk berkumpul, yang penting untuk stabilitas dan kemanjurannya.
ItuCit - Val - Cit - PABC - IBUadalah penghubung yang lebih kompleks - konjugat obat. Gugus asetilen dapat digunakan untuk reaksi konjugasi, dan gugus PABC (p - aminobenzyloxycarbonyl) terlibat dalam pelepasan terkontrol obat MMAE (monomethyl auristatin E). Sifat elektrostatik konjugat ini dipengaruhi oleh seluruh struktur, termasuk penghubung peptida, gugus PABC, dan obat MMAE. Distribusi muatan pada permukaan konjugat ini dapat memengaruhi cara ia berinteraksi dengan sel dan cara pemrosesannya di dalam tubuh.
Selain komposisi asam amino, panjang penghubung peptida juga dapat mempengaruhi sifat elektrostatis. Tautan yang lebih panjang mungkin memiliki lebih banyak asam amino, yang berarti lebih banyak muatan. Hal ini dapat meningkatkan kepadatan muatan keseluruhan penghubung dan mengubah cara interaksinya dengan molekul lain. Namun, penghubung yang sangat panjang mungkin juga lebih fleksibel, sehingga lebih sulit mengendalikan interaksi elektrostatis.
Stabilitas penghubung peptida adalah faktor lain yang berhubungan dengan sifat elektrostatik. Interaksi elektrostatik dapat membantu menstabilkan kompleks penghubung - antibodi - obat. Misalnya, jika penghubung mempunyai muatan yang saling melengkapi dengan muatan antibodi atau obat, maka dapat membentuk ikatan elektrostatis yang kuat. Hal ini dapat mencegah pelepasan obat secara dini dan memastikan ADC tetap utuh hingga mencapai sel target.
Kami juga menemukan bahwa sifat elektrostatik dari penghubung peptida dapat mempengaruhi farmakokinetik ADC. Farmakokinetik adalah tentang bagaimana tubuh memproses ADC, termasuk bagaimana ADC diserap, didistribusikan, dimetabolisme, dan dikeluarkan. Tautan dengan profil elektrostatik yang tepat dapat membantu ADC bersirkulasi dalam aliran darah untuk waktu yang lebih lama, sehingga memberikan lebih banyak peluang untuk mencapai sel target.
Saat kami mengembangkan penghubung peptida baru, kami menggunakan berbagai teknik untuk mempelajari sifat elektrostatisnya. Kami menggunakan metode komputasi untuk memprediksi distribusi muatan pada permukaan linker. Kami juga menggunakan teknik eksperimental seperti zeta - pengukuran potensial untuk mengukur muatan bersih penghubung dalam larutan. Metode ini membantu kita memahami bagaimana linker akan berperilaku dalam lingkungan fisiologis dan bagaimana ia akan berinteraksi dengan komponen ADC lainnya.
Kesimpulannya, penghubung peptida memiliki dampak yang signifikan terhadap sifat elektrostatis ADC. Dengan merancang komposisi asam amino, panjang, dan struktur linker secara hati-hati, kita dapat mengontrol sifat-sifat ini dan mengoptimalkan kinerja ADC. Baik Anda sedang mencari penghubung yang dapat meningkatkan penyerapan sel, mengurangi efek di luar target, atau meningkatkan stabilitas, kami memiliki rangkaian penghubung peptida untuk memenuhi kebutuhan Anda.
Jika Anda tertarik untuk mempelajari lebih lanjut tentang penghubung peptida kami untuk ADC atau jika Anda ingin mendiskusikan kebutuhan spesifik Anda, jangan ragu untuk menghubungi kami. Kami di sini untuk membantu Anda menemukan solusi terbaik untuk proyek pengembangan ADC Anda.
Referensi:
- Ducry, L., & Tunggul, B. (2010). Antibodi - konjugat obat: menghubungkan muatan sitotoksik dengan antibodi monoklonal. Kimia Biokonjugasi, 21(1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Strategi dan tantangan untuk generasi berikutnya dari antibodi - konjugat obat. Tinjauan Alam Penemuan Obat, 16(5), 315 - 337.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2008). Mengontrol lokasi perlekatan obat pada antibodi - konjugat obat. Kimia Biokonjugasi, 19(3), 759 - 765.