Konjugat antibodi-obat (ADC) telah muncul sebagai kelas terapi yang ditargetkan, menggabungkan spesifisitas antibodi monoklonal dengan sitotoksisitas kuat dari obat molekul kecil. Pengait peptida memainkan peran penting dalam ADC, karena mereka menghubungkan antibodi dan obat, mempengaruhi stabilitas, farmakokinetik, dan kemanjuran konjugat. Di blog ini, sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC, saya akan mengeksplorasi perbedaan antara berbagai penghubung peptida untuk ADC.
1. Klasifikasi penghubung peptida
Penghubung peptida dapat diklasifikasikan secara luas menjadi dua jenis utama: penghubung yang dapat dibelah dan tidak dapat dibelah. Setiap jenis memiliki karakteristik dan aplikasi yang unik.
Penghubung yang dapat dibuang
Linker cleavable dirancang untuk dipecah dalam kondisi fisiologis tertentu, melepaskan muatan di lokasi target. Ini dapat meningkatkan kemanjuran ADC sambil mengurangi toksisitas target.
- Enzim - penghubung sensitif: Penghubung ini berisi sekuens peptida yang dikenali dan dibelah oleh enzim spesifik. Misalnya, urutan Val - cit dipeptida umumnya digunakan dalam penghubung enzim - sensitif. Enzim seperti cathepsin, yang sangat diekspresikan dalam sel tumor, dapat memecah ikatan val - cit. Senyawa sepertiFmoc - val - cit - pab - ohDanBOC - Val - CIT - PAB - Ohadalah contoh penghubung dengan urutan peptida jenis ini. Spacer PAB (P - Aminobenzylcarbamate) sering digunakan dalam kombinasi dengan val - cit dipeptide. Setelah ikatan val - cit dibelah oleh enzim, spacer PAB mengalami reaksi imolatif diri, melepaskan obat aktif.
- PH - penghubung sensitif: Beberapa penghubung peptida dirancang untuk dibelah dalam kondisi asam. Lingkungan mikro tumor seringkali lebih asam daripada jaringan normal. PH - penghubung sensitif dapat memanfaatkan perbedaan ini untuk melepaskan obat secara khusus di lokasi tumor. Misalnya, penghubung tertentu dengan ikatan asam - labil dapat dihidrolisis di lingkungan rendah - pH endosom atau lisosom setelah ADC diinternalisasi oleh sel target.
Linker non -cleavable
Linker yang tidak dapat dibelah tetap utuh selama sirkulasi dan hanya dilepaskan ketika antibodi terdegradasi di dalam sel. Seluruh kompleks ADC, termasuk antibodi, penghubung, dan obat, diinternalisasi oleh sel target. Setelah degradasi lisosom dari antibodi, obat -obatan - tautan - adduct asam amino dilepaskan. Linker yang tidak dapat dibelah umumnya lebih stabil dalam aliran darah, yang dapat mengurangi risiko pelepasan obat prematur dan mematikan toksisitas target. Namun, mereka mungkin memerlukan internalisasi dan degradasi antibodi yang lebih efisien untuk pelepasan obat.
2. Perbedaan Struktural
Struktur penghubung peptida dapat bervariasi secara signifikan, yang pada gilirannya mempengaruhi sifat dan kinerjanya dalam ADC.
Panjang rantai
Panjang penghubung peptida dapat mempengaruhi fleksibilitas dan jarak antara antibodi dan obat. Linker yang lebih pendek dapat menghasilkan struktur ADC yang lebih kompak, yang berpotensi mempengaruhi afinitas pengikatan antibodi terhadap antigen targetnya. Di sisi lain, penghubung yang lebih lama memberikan lebih banyak fleksibilitas dan dapat mengurangi hambatan sterik antara antibodi dan obat. Namun, penghubung yang lebih lama juga dapat meningkatkan risiko degradasi penghubung dan interaksi non -spesifik.
Komposisi asam amino
Pilihan asam amino dalam penghubung peptida sangat penting. Asam amino hidrofilik dapat meningkatkan kelarutan ADC, yang penting untuk stabilitas dan farmakokinetiknya. Asam amino hidrofobik, di sisi lain, dapat meningkatkan interaksi antara penghubung dan obat atau membran sel target. Selain itu, muatan asam amino dapat mempengaruhi muatan keseluruhan ADC, yang dapat mempengaruhi ikatannya dengan protein plasma dan kemampuannya untuk menembus membran sel.
3. Perbedaan farmakokinetik dan farmakodinamik
Jenis penghubung peptida yang digunakan dalam ADC dapat memiliki dampak yang signifikan pada sifat farmakokinetik dan farmakodinamiknya.
Farmakokinetik
- Sirkulasi Setengah - Hidup: Linker non - cleavable umumnya menghasilkan ADC dengan setengah sirkulasi yang lebih lama hidup karena mereka lebih stabil dalam aliran darah. Penghubung yang dapat dibuang, terutama yang sensitif terhadap enzim plasma, mungkin lebih rentan terhadap pembelahan dini, yang mengarah ke setengah kehidupan yang lebih pendek.
- Distribusi: Ukuran dan muatan ADC, yang dipengaruhi oleh penghubung peptida, dapat mempengaruhi distribusinya dalam tubuh. Penghubung hidrofilik dapat mempromosikan distribusi yang lebih baik dalam cairan ekstraseluler, sementara lebih banyak penghubung hidrofobik dapat meningkatkan penyerapan oleh sel.
Farmakodinamik
- Kemanjuran: Linker cleavable berpotensi meningkatkan kemanjuran ADC dengan melepaskan obat secara khusus di lokasi target. Pemberian obat yang ditargetkan ini dapat menghasilkan konsentrasi obat yang lebih tinggi di lokasi tumor, yang menyebabkan pembunuhan sel kanker yang lebih efektif. Penghubung yang tidak dapat dibuang bergantung pada internalisasi dan degradasi antibodi untuk pelepasan obat, yang mungkin kurang efisien dalam beberapa kasus.
- Toksisitas: Pilihan Linker juga dapat mempengaruhi toksisitas ADC. Pelepasan obat prematur dari penghubung yang dapat dibuang di jaringan non - target dapat menyebabkan toksisitas target. Penghubung yang tidak dapat dibelah dapat mengurangi risiko ini dengan menjaga obat melekat pada antibodi sampai mencapai sel target.
4. Kompatibilitas dengan antibodi dan obat
Linker peptida yang berbeda mungkin memiliki tingkat kompatibilitas yang berbeda dengan berbagai antibodi dan obat.
Kompatibilitas antibodi
Linker tidak boleh mengganggu pengikatan antibodi dengan antigen targetnya. Beberapa penghubung dapat menyebabkan hambatan sterik atau mengubah konformasi antibodi, mengurangi afinitas pengikatannya. Misalnya, penghubung besar dapat mencegah antibodi mengakses epitopnya pada permukaan sel target. Oleh karena itu, pemilihan penghubung yang cermat diperlukan untuk memastikan bahwa antibodi mempertahankan aktivitas pengikatan penuhnya.
Kompatibilitas Obat
Linker harus dapat membentuk ikatan yang stabil dengan obat dan juga memungkinkan pelepasan obat yang efisien di lokasi target. Sifat kimia obat, seperti reaktivitas dan kelarutannya, perlu dipertimbangkan saat memilih penghubung. Misalnya, beberapa obat mungkin memerlukan jenis penghubung tertentu untuk memastikan konjugasi yang tepat dan pelepasan selanjutnya.
5. Aplikasi di area terapi yang berbeda
Pilihan linker peptida juga dapat bergantung pada area terapeutik.
Onkologi
Dalam onkologi, tujuannya adalah untuk memberikan obat sitotoksik khusus untuk sel kanker sambil meminimalkan kerusakan pada jaringan normal. Penghubung yang dapat dibuang, terutama yang enzim - atau pH - sensitif, sering lebih disukai dalam ADC onkologi karena mereka dapat melepaskan obat secara khusus di lokasi tumor. Pengiriman yang ditargetkan ini dapat meningkatkan kemanjuran pengobatan dan mengurangi efek samping.
Penyakit autoimun
Untuk penyakit autoimun, mekanisme aksi ADC mungkin berbeda. Tujuannya mungkin untuk menargetkan sel -sel kekebalan tubuh yang terlalu aktif dalam respons autoimun. Penghubung yang tidak dapat dibelah mungkin lebih cocok dalam beberapa kasus, karena mereka dapat memastikan bahwa obat tersebut dikirim ke sel kekebalan target dengan cara yang lebih terkontrol.
6. Penawaran kami sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC
Sebagai pemasok penghubung peptida untuk ADC, kami menawarkan berbagai macam penghubung berkualitas tinggi, termasukDBCO - PEG4 - NHS Ester,Fmoc - val - cit - pab - oh, DanBOC - Val - CIT - PAB - Oh. Tautan kami disintesis menggunakan teknik negara - dari - - seni dan ditandai dengan cermat untuk memastikan kemurnian dan kualitasnya. Kami memahami pentingnya memilih linker peptida yang tepat untuk pengembangan ADC Anda, dan tim ahli kami tersedia untuk memberikan dukungan dan panduan teknis.
Jika Anda tertarik untuk menjelajahi linker peptida kami untuk ADC atau memiliki pertanyaan tentang pemilihan linker, jangan ragu untuk menghubungi kami untuk pengadaan dan diskusi lebih lanjut. Kami berkomitmen untuk membantu Anda mengembangkan ADC paling efektif untuk kebutuhan terapi Anda.
Referensi
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Konjugat antibodi-obat: Menghubungkan muatan sitotoksik dengan antibodi monoklonal. Kimia Bioconjugate, 21 (1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Strategi dan tantangan untuk generasi berikutnya dari konjugat obat antibodi. Ulasan Alam Penemuan Obat, 16 (5), 315 - 337.
- SENTER, PD, & Sievers, EL (2012). Pengembangan dan penggunaan konjugat obat antibodi untuk terapi kanker. Ulasan Tahunan Kedokteran, 63, 343 - 358.