Linker peptida memainkan peran penting dalam konjugat antibodi - obat (ADC), yang merupakan kelas revolusioner dari terapi kanker yang ditargetkan. Sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC, saya telah melihat secara langsung bagaimana masalah stabilitas dapat membuat atau memecahkan proses produksi ADC. Di blog ini, saya akan menggali masalah stabilitas penghubung peptida selama produksi ADC.
Ketidakstabilan Kimia
Salah satu masalah stabilitas utama penghubung peptida adalah ketidakstabilan kimia. Linker peptida terdiri dari asam amino yang dihubungkan oleh ikatan peptida. Ikatan ini dapat rentan terhadap hidrolisis, terutama di lingkungan berair. Hidrolisis memecah ikatan peptida, yang mengarah ke fragmentasi linker. Ini dapat terjadi dalam kondisi pH yang berbeda. Misalnya, pada nilai pH asam atau basa, laju hidrolisis dapat meningkat secara signifikan.
Katakanlah Anda menggunakan linker peptida dengan urutan tertentu. Jika proses produksi melibatkan langkah di mana pH tidak dikontrol dengan hati -hati, hidrolisis mungkin terjadi. Ini akan menghasilkan campuran ADC yang heterogen, beberapa dengan penghubung utuh dan beberapa dengan yang terfragmentasi. Pengait yang terfragmentasi dapat mempengaruhi farmakokinetik dan kemanjuran ADC. Penghubung terhidrolisis mungkin melepaskan obat sebelum waktunya dalam aliran darah, yang mengarah ke toksisitas target dan mengurangi efektivitas di lokasi tumor.
Degradasi enzimatik
Enzim yang ada di lingkungan produksi juga dapat menimbulkan ancaman terhadap stabilitas penghubung peptida. Protease, yang merupakan enzim yang memecah protein dan peptida, ada di mana -mana dalam sistem biologis. Selama produksi ADC, jika media kultur sel atau komponen lain mengandung protease, mereka dapat bertindak pada penghubung peptida.
Misalnya, beberapa protease khusus untuk urutan asam amino tertentu. Jika penghubung peptida memiliki urutan yang merupakan substrat untuk protease ini, itu akan terdegradasi. Degradasi enzimatik ini bisa sulit diprediksi dan dikendalikan. Bahkan sejumlah kecil protease dapat menyebabkan kerusakan yang signifikan dari waktu ke waktu. Hasilnya lagi adalah campuran ADC dengan keadaan penghubung yang berbeda, yang tidak ideal untuk produk terapi yang konsisten dan efektif.
Stres oksidatif
Stres oksidatif adalah faktor lain yang dapat mempengaruhi stabilitas penghubung peptida. Oksidan, seperti spesies oksigen reaktif (ROS), dapat dihasilkan selama proses produksi. Oksidan ini dapat bereaksi dengan residu asam amino di penghubung peptida.
Sistein dan metionin sangat rentan terhadap oksidasi. Oksidasi residu ini dapat mengubah struktur dan fungsi penghubung. Misalnya, oksidasi sistein dapat menyebabkan pembentukan ikatan disulfida dengan cara yang tidak diinginkan. Hal ini dapat menyebabkan linker melintasi atau membentuk agregat, yang dapat mempengaruhi sifat keseluruhan ADC. ADC agregat mungkin telah mengubah farmakokinetik, berkurangnya kelarutan, dan peningkatan imunogenisitas.
Dampak Kinetika Pelepasan Obat
Stabilitas penghubung peptida secara langsung berdampak pada kinetika pelepasan obat ADC. Penghubung yang tidak stabil dapat melepaskan obat terlalu dini atau terlambat. Jika penghubung dihidrolisis atau terdegradasi sebelum waktunya, obat akan dilepaskan dalam aliran darah sebelum mencapai tumor. Ini tidak hanya mengurangi kemanjuran ADC tetapi juga meningkatkan risiko toksisitas sistemik.
Di sisi lain, jika penghubung terlalu stabil, obat tersebut mungkin tidak dilepaskan sama sekali atau hanya pada tingkat yang sangat lambat di lokasi tumor. Ini berarti bahwa ADC mungkin tidak dapat menggunakan efek terapi penuhnya. Agar ADC menjadi efektif, penghubung harus stabil dalam aliran darah tetapi terbelah di lokasi tumor. Keseimbangan ini sulit dicapai, terutama ketika berurusan dengan masalah stabilitas yang disebutkan di atas.
Strategi untuk meningkatkan stabilitas
Sebagai penghubung peptida untuk pemasok ADC, kami telah mengerjakan strategi untuk meningkatkan stabilitas penghubung kami. Salah satu pendekatan adalah memodifikasi urutan asam amino dari linker. Dengan memilih asam amino yang kurang rentan terhadap hidrolisis, degradasi enzimatik, dan oksidasi, kita dapat meningkatkan stabilitas penghubung.
Strategi lain adalah menggunakan kelompok pelindung. Misalnya, kami dapat menambahkan grup yang melindungi bagian -bagian rentan dari penghubung dari lingkungan sekitarnya. Ini dapat mencegah pembelahan prematur atau modifikasi linker.
Kami juga memperhatikan kondisi produksi. Mengontrol pH, suhu, dan keberadaan enzim dan oksidan sangat penting. Dengan mengoptimalkan kondisi ini, kami dapat meminimalkan masalah stabilitas penghubung peptida.
Penawaran Produk kami
Kami menawarkan berbagai penghubung peptida berkualitas tinggi untuk ADC. Misalnya, kamiDBCO - PEG4 - NHS Esterdirancang untuk memiliki stabilitas dan reaktivitas yang baik. Ini dapat digunakan untuk konjugasi obat yang efisien terhadap antibodi. Grup DBCO memungkinkan untuk reaksi kimia klik, yang merupakan cara cepat dan spesifik untuk membentuk ikatan yang stabil antara penghubung dan antibodi atau obat.
KitaMC - Val - CIT - PAB - PNPadalah linker peptida yang dipelajari dengan baik. Ini memiliki urutan spesifik yang dapat dibelah oleh protease di lokasi tumor, sementara tetap stabil dalam aliran darah. Ini memastikan bahwa obat ini dilepaskan di tempat dan waktu yang tepat.
ItuAlkyne - val - cit - pab - ohadalah pilihan lain. Grup Alkyne menyediakan pegangan untuk konjugasi lebih lanjut, dan urutan val - cit - pab dirancang untuk pelepasan obat yang dikendalikan.
Kesimpulan
Masalah stabilitas linker peptida selama produksi ADC kompleks dan beragam. Ketidakstabilan kimia, degradasi enzimatik, dan stres oksidatif semuanya dapat memiliki dampak yang signifikan pada kualitas dan kemanjuran ADC. Namun, dengan strategi yang tepat dan penghubung peptida berkualitas tinggi, masalah ini dapat dikelola.
Jika Anda terlibat dalam produksi ADC dan mencari penghubung peptida yang andal, kami ingin mengobrol. Kami dapat membahas kebutuhan spesifik Anda dan bagaimana produk kami dapat membantu Anda mengatasi tantangan stabilitas. Jangkau kami untuk memulai percakapan tentang pengadaan dan temukan solusi terbaik untuk pengembangan ADC Anda.
Referensi
- Carter, PJ, & Senter, PD (2008). Antibodi - Konjugat obat untuk terapi kanker. Jurnal Kanker, 14 (3), 154 - 169.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, X., Lau, W., Kenny, C., Hay, M., & Mani, NS (2012). Situs konjugasi memodulasi stabilitas in vivo dan aktivitas terapeutik antibodi - konjugat obat. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.