Hai! Sebagai pemasok penghubung peptida untuk ADC (antibodi - konjugat obat), saya sangat terlibat dalam bidang ini, dan saya tahu betapa pentingnya meningkatkan selektivitas penghubung peptida ini. Di blog ini, saya akan membagikan beberapa strategi yang dapat membantu meningkatkan selektivitas, yang sangat penting untuk efektivitas dan keamanan ADC.
Memahami dasar -dasar penghubung peptida di ADC
Hal pertama yang pertama, mari kita dengan cepat membahas apa linker peptida di ADC. ADC pada dasarnya adalah kombinasi dari antibodi dan obat sitotoksik, yang dihubungkan oleh penghubung. Linker peptida memainkan peran penting di sini. Perlu menjaga obat melekat pada antibodi selama sirkulasi dalam tubuh, tetapi kemudian melepaskan obat secara khusus di lokasi target. Jika penghubung tidak cukup selektif, obat tersebut mungkin dirilis sebelum waktunya, menyebabkan efek sisi - dan mengurangi kemanjuran keseluruhan ADC.
Strategi untuk meningkatkan selektivitas
Enzim - selektivitas yang dimediasi
Salah satu cara paling umum untuk meningkatkan selektivitas penghubung peptida adalah melalui pembelahan yang dimediasi oleh enzim. Sel tumor sering memiliki profil enzim yang unik dibandingkan dengan sel normal. Misalnya, mereka dapat mengekspresikan protease tertentu secara berlebihan. Kami dapat merancang penghubung peptida yang secara khusus dikenali dan dibelah oleh protease terkait tumor ini.
Misalnya, cathepsin B adalah protease yang sangat diekspresikan dalam banyak sel tumor. Urutan peptida seperti Val - CIT (Valine - Citrulline) sensitif terhadap pembelahan Cathepsin B. Ketika kami menggunakan penghubung dengan urutan ini, penghubung stabil dalam aliran darah tetapi dibelah begitu mencapai lingkungan tumor di mana cathepsin B berlimpah.
Kami menawarkan produk sepertiFmoc - val - cit - pab - ohDanMC - Val - CIT - PAB - PNPyang menggabungkan urutan protease - sensitif ini. Penghubung ini dirancang untuk memanfaatkan lingkungan mikro enzim - tumor yang kaya, memastikan bahwa obat tersebut dilepaskan tepat di lokasi target.
PH - Selektivitas Tergantung
Strategi lain adalah menggunakan penghubung Dependent PH. Lingkungan ekstraseluler tumor seringkali lebih asam (pH lebih rendah) dibandingkan dengan jaringan normal. Kami dapat merancang penghubung peptida yang stabil pada pH fisiologis (sekitar 7,4) tetapi menjadi tidak stabil dan bersatu pada nilai pH yang lebih rendah yang ditemukan pada tumor.
Beberapa modifikasi kimia dapat dilakukan pada penghubung peptida untuk mencapai perilaku tergantung pH ini. Misalnya, kelompok fungsional tertentu dapat diperkenalkan yang mengubah konformasi atau reaktivitas mereka berdasarkan pH. Dengan cara ini, penghubung tetap utuh sampai mencapai lingkungan tumor yang lebih asam, di mana ia melepaskan obat.
Hidrofobisitas dan manipulasi muatan
Hidrofobisitas dan muatan penghubung peptida juga dapat memengaruhi selektivitasnya. Sel tumor memiliki sifat membran yang berbeda dibandingkan dengan sel normal. Dengan menyesuaikan hidrofobisitas dan muatan penghubung, kita dapat membuatnya lebih mungkin untuk berinteraksi dengan sel -sel tumor dan lebih kecil kemungkinannya untuk berinteraksi dengan sel -sel normal.
Penghubung yang lebih hidrofobik mungkin dapat menembus membran sel tumor yang kaya lipid dengan lebih mudah. Di sisi lain, menyesuaikan muatan dapat membantu penghubung berinteraksi dengan reseptor atau transporter spesifik pada permukaan sel tumor. Kita dapat dengan baik - menyetel sifat -sifat ini selama sintesis penghubung peptida untuk meningkatkan selektivitasnya untuk sel -sel tumor.
Pengiriman yang ditargetkan dengan Kimia Klik
Klik Chemistry adalah alat yang ampuh dalam meningkatkan selektivitas penghubung peptida. Ini memungkinkan konjugasi spesifik dan cepat dari penghubung ke antibodi dan obat. Misalnya, kita bisa menggunakanDBCO - PEG4 - Asamdalam klik reaksi kimia.
DBCO (dibenzocyclooctyne) dapat bereaksi secara khusus dengan molekul yang mengandung azide. Dengan melampirkan DBCO ke penghubung peptida dan kelompok azide ke antibodi atau obat, kami dapat memastikan konjugasi yang sangat spesifik dan efisien. Pendekatan yang ditargetkan ini membantu dalam menciptakan ADC dengan selektivitas dan stabilitas yang lebih baik.
Pentingnya selektivitas dalam ADC
Meningkatkan selektivitas penghubung peptida bukan hanya prestasi teknis; Ini memiliki implikasi dunia nyata untuk pengembangan ADC yang efektif. Linker selektif lebih berarti bahwa obat sitotoksik dikirim langsung ke sel tumor, memaksimalkan efek terapeutik sambil meminimalkan kerusakan pada jaringan normal. Ini mengarah ke sisi yang lebih sedikit - efek dan hasil pasien yang lebih baik.
Di bidang pengobatan kanker, di mana keseimbangan antara kemanjuran dan toksisitas sangat penting, penghubung peptida yang sangat selektif dapat membuat perbedaan yang signifikan. Mereka dapat meningkatkan profil keamanan ADC secara keseluruhan, memungkinkan dosis obat yang lebih tinggi dikirim ke tumor tanpa menyebabkan kerugian yang berlebihan bagi pasien.
Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, ada beberapa strategi yang tersedia untuk meningkatkan selektivitas penghubung peptida di ADC. Enzim - Pembelahan yang dimediasi, perilaku dependen, hidrofobisitas dan manipulasi muatan, dan klik kimia adalah semua alat yang kuat di gudang senjata kita. Sebagai pemasok penghubung peptida untuk ADC, kami terus -menerus berupaya mengembangkan dan meningkatkan penghubung ini untuk memenuhi kebutuhan industri biofarmasi.
Jika Anda tertarik untuk mempelajari lebih lanjut tentang penghubung peptida kami atau ingin membeli penghubung berkualitas tinggi untuk penelitian atau pengembangan ADC Anda, saya mendorong Anda untuk menjangkau diskusi pengadaan. Kami di sini untuk memberi Anda produk dan dukungan terbaik untuk membantu Anda mencapai tujuan Anda dalam pengembangan ADC.
Referensi
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Antibodi - Konjugat obat: Menghubungkan muatan sitotoksik dengan antibodi monoklonal. Kimia Bioconjugate, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). Antibodi - Konjugat Obat: Pemberian obat yang ditargetkan untuk kanker. Opini Saat Ini dalam Biologi Kimia, 14 (1), 52 - 60.
- Shen, BQ, Rader, C., Liu, Y., Adal, P., Raab, H., Bhakta, S., ... & Duckworth, BP (2012). Mengontrol lokasi perlekatan obat dalam konjugat obat antibodi. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.